芦雪峰医生的科普号

为了提高试管婴儿的成功率,通常需要进行促排卵。那么促排卵治疗是否会影响卵巢功能呢？这是很多患者在进行试管婴儿治疗时担心的问题。有的患者觉得我们正常一个月就排一个卵，可是做试管婴儿过程中，会促排卵一次性取十多个甚至是更多卵, 这样会不会影响卵巢储备，而导致提早绝经呢？实际上促排卵是不会影响卵巢功能，导致卵巢提早衰老的。为什么这么说？我们可以从两个方面分析。一方面从理论分析，另一方面可以从目前临床跟踪的数据来看。首先，从促排卵的机制理论上分析。在生育年龄女性的每个月经周期，卵巢上都会募集生长出一批（近年来研究认为是多批）的卵泡, 这些募集的卵泡只有一个主导卵泡会最终长大并排卵， 而其余的卵泡都会相继地走向闭锁和凋亡（如图1）。试管婴儿促排卵只是增加血液中的FSH浓度，这样大多数原先本该走向闭锁和凋亡的卵泡摆脱原有命运也被刺激长大，并被取出。储备于卵巢内的未被募集的卵泡因为不表达FSH受体，是不会受到促排卵药物的影响的。所以从理论上来看，促排卵是不会影响女性的卵巢功能的。图1. 自然周期卵泡发育与试管婴儿促排卵卵泡发育示意图。其次，我们可以从研究数据来看。我们很多的临床科学家也同样关注着这一问题的，因为医生在治疗的时候也是希望能尽量减少伤害。至今为止全世界的科学家针对这一问题有多项的研究。对进行试管婴儿治疗的妇女进行跟踪随访，结果都显示促排卵并不会改变女性的绝经年龄。 如，2005年de Boer EJ博士等人曾对原因不明性不孕进行IVF治疗的女性进行了5年的随访研究, 发现促排卵 6次以上的患者与促排卵1次的患者相比, 并未出现早绝经的趋势。因此，目前认为对卵巢功能正常的患者, 超排卵不会明显影响卵巢储备。所以不管是从理论上分析还是实际的跟踪数据来看，试管婴儿促排卵都不会导致女性卵巢储备下降，而导致早绝经。需要做试管婴儿治疗的患者也就不用担心啦！

一、什么是子宫内膜异位症:子宫内膜异位症（内异症）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等。发病率占育龄期妇女的6-10%，不孕症女性患者中占 25–50%。所以很多的不孕症患者都合并有子宫内膜异位症。 二、子宫内膜异位症的诊断进展既往大家一发现卵巢子宫内膜异位症囊肿，首先想到的就是进行腹腔镜手术进行确诊+手术剥除。但近年来随着超声及核磁技术的提升，子宫内膜异位症通过影像学诊断可以做到很精确，另一方面子宫内膜异位症术后复发、卵巢储备功能下降等多个问题呈现严重，国际知名专家于2019年11月在国际知名期刊Nature review Endocrinology上发文呼吁我们应该重新思考子宫内膜异位症的诊断，我们对子宫内膜异位的诊断及治疗不应该再是即刻手术。三、子宫内膜异位手术对于患者受孕率的影响子宫内膜异位症的患者进行手术切除病灶后每个月的受孕几率大概增长2个百分点，但是这一增长大概在术后30周左右进入平台期，所以如果术后半年还是不能怀孕应该寻求辅助生殖治疗，不要耽误治疗。 四、子宫内膜异位症手术治疗的复发子宫内膜异位症的生长具有癌细胞的特点，手术无法彻底的根治，术后容易复发。一谈到癌细胞可能大家会比较紧张，但其实子宫内膜异位症是个良性病变，恶化率极低， 它除了复发和局部浸润生长像癌症，其它都与癌症病变有决然的区别，而且子宫内膜异位症的生长是雌激素依赖的，大多数患者在绝经后会自行缓解。目前的统计数据提示子宫内膜异位症术后2年复发率大约为21.5%，术后5年复发率大约为40–50%。当然这个复发率随着时间的延长也是不断增加的。 五、子宫内膜异位症术后对卵巢储备的影响子宫内膜异位症手术对于患者的卵巢储备影响个体差异较大，卵巢储备在术后下降大概在0-80%左右。卵巢储备下降在双侧卵巢囊肿及ASRM分级高的患者尤其明显，甚至有些患者在术后就直接出现卵巢衰竭。所以对于还有生育需求的双侧卵巢子宫内膜异位症囊肿及病变范围广的患者进行手术切除病灶应该慎重。 六、子宫内膜异位症囊肿存在是否会影响试管婴儿的结局目前的研究提示4厘米以下的子宫内膜异位症的病灶（更大的病灶无研究数据）的存在对于卵巢反应性、卵子质量、胚胎质量及试管婴儿妊娠结局并没有明显的影响。 七、不孕症女性合并子宫内膜异位症该如何治疗子宫内膜异位症灶千变万化，治疗应根据个人情况不同而异。如果您被诊断为子宫内膜异位症，建议您去正规医院进行相应的治疗。如果您还有生育需求应该寻找生殖科医生进行评估，选择最有利的治疗方法，而不是盲目的切除病灶，警惕卵巢功能衰竭。

2019年12月01日，上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科匡延平教授团队在内分泌学国际知名杂志《The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》上发表题为“Pregnancy and Live Birth In Women With Pathogenic LHCGR Variants Using Their Own Oocytes”的一项研究。该研究在国际上首次报道了罕见性的LHCGR基因突变的女性不孕症患者通过IVF-ET技术（俗称试管婴儿）获得了治疗并诞下健康婴儿的系列成功病案。我院辅助生殖科芦雪峰副研究等为该论文共同第一作者，匡延平教授为该论文的通讯作者。论文获国家计生委“生殖健康及重大疾病出生缺陷防控研究”专项、国家自然科学基金等资助。论文期刊链接：https://academic.oup.com/jcem/article-abstract/104/12/5877/5544507?redirectedFrom=fulltext目前LHCGR基因突变女性病例报道国际上仅有13例（包括本研究报道的3例），除我们的报道以外均无一例获得成功妊娠的报道。该疾病被国际同行认为是不可治愈的疾病。LHCGR基因突变的患者常表现为月经紊乱、卵巢多发囊肿、经常因反复发生的卵巢囊肿进行卵巢囊肿剥除手术，导致卵巢功能损伤，部分患者因反复手术导致卵巢功能严重损伤。 该病的另外一个重要临床表现为按常规IVF-ET治疗无法获得卵子，被认为是“空卵泡综合症”。 图1.LHCGR与其配体LH结合对雌激素合成及排卵过程的调节。 正常妇女维持雌激素合成及排卵必须依赖于LHCGR基因表达的LHCGR受体的正常功能（如图1），所以LHCGR在卵泡发育、雌激素合成及排卵过程中起着不可或缺的作用。这一研究在国际范围第一次提出了LHCGR基因突变不孕症患者在LHCGR这一受体失活的状态下仍可以通过增加配体的剂量延长诱发排卵时间成功获得成熟卵子，为LHCGR突变的患者的治疗提出了一项新的行之有效的IVF-ET治疗策略（图2）。 图2. LHCGR基因不变不孕女性患者采取的特殊IVF-ET策略治疗流程。

很多不孕朋友移植后兴高采烈到医院检查结果却被告知胚胎停育了，这样的大反转对于病人打击非常大。有些朋友还为此产生了心理阴影，无法鼓起再次怀孕和移植的勇气。什么是胚胎停育？根据美国超声波影像学家协会会议（SRU）专家认定：在超声检查满足以下任何一个标准的情况下才能诊断胚胎停育：1.头臀长度至少为7毫米，无心跳；2.平均孕囊直径至少25毫米，无胚胎；3.超声检查没有卵黄囊的孕囊，2周后，仍然没有发现有心脏搏动的胚胎；4. 超声检查有卵黄囊的孕囊至少11天后，没有发现有心脏搏动的胚胎。胚胎停止发育（胚胎停育）是得益于B超技术发展使得临床医生在流产之前能及时发现胚胎的死亡。胚胎停育后如果被排出体外（临床上可有阴道流血、腹痛等症状）称之为自然流产，如果胚胎死亡没能及时排除，滞留宫腔则称之为稽留流产，这时需要药流或清宫使得死亡胚胎及时排除。胚胎停育的原因？胚胎停育的原因非常复杂，主要有以下7类：1.染色体异常：染色体异常大概占胚胎停育的50%左右。胚胎本身发育异常导致的停育，实则是遵循了 “优胜劣汰，自然选择”法则。染色体异常包括数量和结构异常，最常见的就是三倍体（21-，13-及18-三体），染色体缺失以及平衡易位等。2.内分泌异常：甲亢或甲状腺功能不足、糖尿病等内分泌异常都会导致胚胎停育的几率加大。 怀孕后母亲体的雌激素、孕激素不足，无法满足胚胎发育的需要，就可能造成胚胎停育。其中最常见的是黄体功能不全。3.免疫因素：包括母亲患有自身免疫疾病及生殖免疫异常，如系统性红斑狼疮，抗心磷脂综合征，皮肌炎、多发性肌炎等，可能导致胚胎停育。4.子宫异常：所有影响胚胎发育场所-子宫的各种异常，如内膜太薄；子宫结构畸形（如单角子宫、子宫纵隔）；子宫肌瘤；子宫腺肌症等等。5.感染：妊娠早期严重的TORCH感染可能引起胚胎停育。6.环境及药物因素：噪音、高温、辐射、重金属及致畸药物接触等。7.原因不明。胚胎停育如何预防？如何能不让胚胎停育再次发生，我们该如何预防呢？1.染色体异常：胚胎染色体异常的发生率与母亲年龄有关，建议35岁之前怀孕生育。如果超过35岁生育，再次怀孕染色体异常的风险还是较年轻人高，但是也不是一定又会发生，所以单单只是因为年龄，那还是要勇敢的尝试怀孕，因为染色体异常的概率越等越高。对于染色体异常的夫妇，理论上均有分娩正常核型及携带者婴儿的机会，要根据自身染色体异常的特征看是否需要进行植入前诊断（PGD）检查了。2.内分泌异常：治疗原发病，如甲状腺功能亢进或减退，糖尿病，如果确诊为黄体功能不足，可以应用黄体酮制剂，或绒毛膜促性腺激素。如果为自身免疫异常所致，则针对不同疾病采用不同治疗措施。3.免疫异常：治疗原发病。可服用强的松和羟氯喹治疗将免疫异常指标控制在一定界值。根据血凝情况口服阿司匹林或打肝素治疗。4.子宫异常者：针对不同原因给予药物或手术治疗。5.感染：备孕及孕妈们远离宠物（如果实在要养，宠物应当做弓形虫的检查）、避免食用未熟或污染的食物。针对不同的致病微生物，选择安全的A类B类药物治疗。6.环境及药物因素：避免接触有害、有辐射的环境，用药慎重。出现胎停一次不用为此耿耿于怀，害怕再怀孕，要积极检查及治疗。如果没有明确的病因建议流产后３个月再尝试备孕或移植。研究表明大约仅有３０％的胚胎停育的患者会再次出现流产，所以还是要积极面对。

很多外地的病友对于到魔都上海就诊总是心存疑虑，一来希望能来上海这个国际化大都市获得最好的治疗，少走弯路；可是又由于对于大都市上海就诊不熟悉而心生恐惧，不敢迈出第一步！上海交通大学附属第九人民医院辅助生殖科在不孕症的诊治方面有丰富的经验并原创开发了价格便宜方便患者的PPOS促排卵方案，大大提高了不孕症患者的治疗效果。受到患者的青睐。 下面就对上海交通大学附属第九人民医院辅助生殖科就诊流程做个简单的介绍，希望能够使得更多的患者尽早获得治疗。 1. 地址：上海市制造局路639号。上海九院地处上海市中心，交通方便，边上有围绕上海内环并四通八达的四号线地铁站-西藏南路站，一出地铁就有大而醒目的指示牌指引。辅助生殖科在十号楼（也称急诊楼）的6楼和7楼，如果您找本医生可直接到6楼南一区2诊室（周一至周五）。2. 就诊携带证件：身份证（否者无法挂号）。3. 挂号：为了方便大家就诊，本科室不设专家号，不限号！所以不必担心挂不到号的问题（有患者担心挂不到号，凌晨来到医院挂号，实在太辛苦！而且没必要！）十号楼一楼或六楼挂辅助生殖科的号即可。4. 是否空腹：如果您上午就诊，而且有一年以上未避孕未孕的病史，建议空腹来就诊（可喝水），方便做相关检查。如果您下午就诊，这个问题就无需考虑啦！吃饱了再来。您也可以加本人微信号：xuefenglu13564597129做相关咨询。5. 第一次来就诊最好夫妻同来，不孕症有30%左右的患者是男方因素，为了提高诊治效率，建议第一次就诊夫妻同来。6. 第一次就诊最好月经干净后来，方便进行白带、衣支淋及TCT的检查，如果您已经有半年内的这些检查，那么您可以不用考虑这个问题。

近期不少患者咨询我，AMH低，外院IVF失败了，问是否还有希望。从我们的治疗经验来看，只要还有卵子，年龄不要太大（小于45岁）就可以治疗。下面分享一个病例，给卵巢低储备做试管的姐妹们打打气。病史简介：性生活正常，婚后2年未孕，平素月经规律，周期7/20-23天，量可，轻度痛经。1年前查AMH0.12g/ml。男方精液检查正常。外院助孕史：2020年9月PPOS方案促排卵，获卵1枚，IVF后异常受精。2020年10月CC+HMG微刺激促排卵，获卵１枚，ICSI后受精，无可用胚胎。　2020年11月CC+HMG微刺激促排卵，获卵1枚，ICISI后受精，无可用胚胎。本院助孕史：2021年1月HMG+MPA促排卵，获卵1枚，ICSI受精，获一枚8CII级别胚胎。2021年5月HMG+MPA促排卵，获卵1枚，ICSI受精，获一枚7CII级别胚胎。2021年11月HMG+MPA促排卵，获卵１枚，ICSI受精，获一枚８CII级别胚胎。　2021年12月拮抗剂方案，获卵2枚，ICSI正常受精1枚，获1枚8细胞II级别胚胎。后因疫情停止治疗，2022年7月进行宫腔镜检查。2022年8月激素替代方案内膜准备，FET2枚胚胎后受孕，2023年5月12日生下一名健康女婴。点评：卵巢低储备的患者如果年龄小于45岁，通过多次取卵，是可以获得理想数目高质量胚胎的，通过激素替代内膜准备移植通常可以受孕。  

  移植后后发现怀孕了，很多患者一面是喜悦，而另一面又忧心重重，担心胚胎发育不好，有的恨不得每天测一次HCG。那么HCG如何增长算正常呢？对于6～7周的宫内妊娠而言，有以下规律：HCG的倍增时间为1.4～2.1天，85%的孕妇每48小时至少升高66%，15%的孕妇每48小时升高53～66%，因此每48小时至少升高53%。当HCG高达2000～3000IU/L但宫内仍未见卵黄囊者，胚胎存活几率仅2%，大于3000IU/L仍未见者，胚胎存活几率进一步降低至0.5%。注：需要注意的是有子宫肌瘤会干扰判断，同时此界值不适用于多胎妊娠。大家可以按照以上规律判断自己的情况，轻轻松松当妈妈。这里要提醒的是我并不建议孕早期反复监测HCG，因为这样会增加患者经济及精神上负担。　

这是近期一个在外院治疗反复失败的患者，病人因为试管反复失败打击的人都要崩溃。经病友推荐找到了我，由于疫情耽误一直没能来上海治疗，今年2月终于来到九院就诊了，也彻底改变了治疗结局。病史简介陈女士，30岁，原发不孕9年，月经规律。外院试管反复失败。外院助孕史2020年至2022年7月因输卵管因素就诊于某大生殖中心反复进行了5个周期的取卵，均以失败而告终。1.超长方案，获卵9枚，IVF5枚受精，获可用胚胎2枚，新鲜胚胎移植失败。2.拮抗剂方案，获卵3枚，IVF2枚受精，未获可用胚胎。3.超长方案，获卵6枚，ICSI4枚受精，获2枚可用胚胎，新鲜胚胎移植失败。4.PPOS方案，获卵6枚，ICSI1枚受精，未获可用胚胎。5.长方案，获卵9枚，ICSI1枚受精，获1枚可用胚胎，新鲜胚胎移植生化妊娠。本院助孕治疗改良长方案，获卵9枚，ICSI5枚受精，获4枚可用胚胎，促排卵监测中发现患者在后期孕激素升高，考虑到升高的孕激素干扰移植。激素替代周期内膜准备进行冷冻胚胎移植，3月28日移植两枚胚胎后成功受孕，今日超声提示双绒双胎。点评：促排卵过程中激素的稳定调整非常重要，这次胚胎能获得这么的大的改善，还要得益于我们强大的实验室团队。患者促排卵后期因为多卵泡发育引发的高孕激素会改变内膜的移植窗，并不适合新鲜胚胎移植，后面本院治疗的时候应用冷冻胚胎移植有效的避开了促排卵晚期孕激素升高的干扰。在2016年我们对于促排卵晚期孕激素的升高的原因做了相关研究，并分析过升高的孕激素对于移植的影响，论文发表在ScientificReport国际医学杂志上，得到了同行的认可。促排卵周期中促排卵晚期由于多个卵泡的发育孕激素会增加，主要是与发育卵泡数量相关，与提早出现的LH峰无关。升高的孕激素对于胚胎质量无影响，但降低新鲜胚胎移植的成功率。

患者43岁，从41岁（2020年）因为不孕症开始进行试管治疗，多次移植失败，走了不少弯路。2022年她经病友介绍找到我。我详细分析了患者既往治疗的内分泌表现发现患者月经周期短，进行新鲜胚胎移植内膜不但刺激时间短，而且定夜针时候孕酮即已开始上升，这两项因素均会降低移植成功率。随即给患者定下应用激素替代的冷冻胚胎移植方案，患者一次移植成功，孕期平稳，本周二成功诞下健康女婴，收到喜讯替她感到无比的高兴，毕竟长达3年的治疗终于有了结果。 点评：对于高龄卵巢功能下降的患者，往往月经周期缩短，利用卵泡周期移植通常内膜生长时间短，且黄体功能不足。这些患者利用激素替代周期冷冻胚胎移植可以避开这些不利因素，成功助孕。